Исследования последних лет показали, что микроорганизмы, живущие в желудочно-кишечном тракте, влияют на здоровье человека множеством способов, о которых прежде даже не подозревали.
Микрофлора кишечника играет важную роль в развитии таких состояний, как ожирение, рак, аутоиммунные нарушения и даже нейропсихологические расстройства. Сегодня ученые всё чаще говорят об оси «кишечник — мозг», но влияние кишечной микрофлоры на развитие, старение и дегенерацию центральной нервной системы (ЦНС) пока еще плохо изучено, хотя оно определенно существует. Недавно, например, было показано, что изменения микрофлоры в толстой кишке при желудочно-кишечных инфекциях (ЖКИ) увеличивает последующий риск развития болезни Паркинсона, второго по распространенности нейродегенеративного заболевания после болезни Альцгеймера.
Симптомы ЖКИ (боль в животе, рвота, жидкий стул с сопутствующей физической слабостью, иногда повышением температуры) в большинстве случаев проходят в течение одного-двух дней после заражения, поэтому вирусы и бактерии, их вызывающие, часто остаются неустановленными. Между тем у этих инфекций могут быть серьезные последствия, в том числе затрагивающих иммунную, опорно-двигательную и нервную системы.
Группа ученых из Германии задалась вопросом, могут ли ЖКИ влиять на развитие деменции. Чтобы на него ответить, они сравнили заболеваемость деменцией среди людей, ранее страдавших от ЖКИ, с заболеваемостью тех, у кого ЖКИ не диагностировали. Для этого они изучили данные крупнейшей организации государственного медицинского страхования Allgemeine Ortskrankenkasse (больничной кассы Германии) более чем за десять лет: выборка была составлена в первом квартале 2004 г. и отслеживалась до конца 2015 г.
Какие данные изучены
Ученые проанализировали данные более 200 тыс. человек в возрасте 50 лет и старше, у которых, согласно истории болезней, на момент начала исследования не было диагностировано ни деменции, ни болезни Паркинсона, ни инсульта, ни осложнений после инсульта. Исключение людей с болезнью Паркинсона, а также перенесших инсульт было связано с тем, что у них более вероятно развитие деменции, что могло исказить общую картину связи между ЖКИ и деменцией. Из 202 806 человек в выборке у 23 354 человек в период с начала 2006 г. по конец 2014 г. была диагностирована деменция. В работе с этими пациентами была проведена двухэтапная проверка, чтобы исключить ложноположительные диагнозы. На первом этапе использовались данные об амбулаторном диагнозе или диагнозе при выписке из стационара. На втором этапе диагноз подтверждался дополнительно еще одним врачом. Для контроля влияния ЖКИ также проводилась тщательная проверка и учитывались только амбулаторные диагнозы либо диагнозы, зафиксированные при выписке из стационара. Подтверждения второго врача не требовалось, так как ЖКИ зачастую скоротечны, что не дает возможности проверить диагноз дополнительно.
Каждый случай деменции был сопоставлен с контрольным случаем (пациентом того же возраста, пола и с той же продолжительностью наблюдения).
Важным параметром, который контролировали в ходе исследования, было назначение антибактериальных препаратов. Также учитывали наличие у участников хронических сопутствующих заболеваний, включая сахарный диабет, нарушения мозгового кровообращения, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, повышенный уровень холестерина, черепно-мозговые травмы, мерцательную аритмию, неинфекционный энтерит и колит, острые инфекции мочевыводящих путей и пневмонию.
Для анализа данных было создано несколько альтернативных моделей связи между ЖКИ и деменцией.
Модель 1 соотносила с развитием деменции совокупное время, в течение которого пациент переносил ЖКИ (измерялось количеством кварталов).
Модель 2 дополнительно учитывала, были ли назначены пациенту антибиотики системного действия.
Модель 3 объединяла данные о времени, в течение которого пациент переносил ЖКИ, и о назначении антибиотиков, что позволяло уточнить, есть ли заметные различия в заболеваемости деменцией между следующими группами: (1) люди, не страдавшие от ЖКИ и не принимавшие антибиотики; (2) люди, перенесшие ЖКИ в течение одного квартала, без назначение антибиотиков; (3) люди, перенесшие ЖКИ в течение двух кварталов, без назначение антибиотиков; (4) люди, перенесшие ЖКИ в течение трех и более кварталов, без назначение антибиотиков; (5) люди, не страдавшие от ЖКИ, но принимавшие антибиотики; (6) люди, страдавшие от ЖКИ в течение одного квартала и принимавшие антибиотики; (7) люди, страдавшие от ЖКИ в течение двух кварталов и принимавшие антибиотики; (8) люди, перенесшие ЖКИ в течение трех и более кварталов и принимавшие антибиотики.
Модель 4 учитывала наличие перечисленных выше сопутствующих заболеваний.
Какие результаты получены
Анализ данных показал, что у 81,3% людей, страдавших от деменции (18 981 человек) и у 87,0% из контрольной группы (20 322 человек) никогда не диагностировалась ЖКИ. ЖКИ в течение одного квартала наблюдалась у 13,9% из группы людей с деменцией и у 9,9% в контрольной группе. Два квартала — соответственно, 3,2% и 2,0%; три и более кварталов — 1,6% и 1,0%. Во всех случаях распространенность ЖКИ была выше в группе пациентов с деменцией. Четко прослеживается зависимость риска деменции от продолжительности ЖКИ. При продолжительности в пределах одного квартала риск был выше на 50%, при заболевании в течении двух кварталов риск увеличивался в 1,73 раза, а заболевание в течение трех и более кварталов увеличивало риск деменции в 1,68 раза.
Использование модели 3 позволило выяснить, что с увеличением количества кварталов, когда человек страдал от ЖКИ риск среди людей, которым не назначали антибиотики, повышался: один квартал связан с увеличением риска в 1,92 раза, два квартала — в 2,22 раза, три и более кварталов — в 2,22 раза. У людей, которым назначали антибиотики, цифры несколько отличаются: один квартал давал увеличение риска в 1,59 раза, два квартала — в 1,85 раза, три и более — в 1,80 раза.
Как можно интерпретировать полученные результаты
Исследование показало, что люди, перенесшие ЖКИ, чаще заболевают деменцией. Скорее всего, это связано с тем, что острые и хронические ЖКИ изменяют состав микрофлоры кишечника либо напрямую, либо в связи с использованием лекарств, таких как антибиотики. Вопрос о том, как эти изменения в микрофлоре кишечника влияют на мозг, пока остается открытым, хотя отдельные данные в последние годы позволяют сделать некоторые предположения. В частности, ученые выяснили, что кишечная микрофлора напрямую контролирует созревание и функционирование особых клеток, защищающих нейроны при воспалении, — микроглии. Это происходит за счет выработки мелкоцепочечных жирных кислот в ЖКТ. Другой аспект связи состоит в том, что воспаление ЖКТ во время ЖКИ может запускать или дополнительно усугублять бактериальную и вирусную нейроинфекцию, так как микробные компоненты и продукты могут транспортироваться в мозг через кровь. Более того, микробные продукты, вышедшие из желудочно-кишечного тракта, могут связываться с периферическими иммунными клетками и активировать их, приводя к активации микроглии, повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и, в конечном счете, к проникновению иммунных клеток и воспалительных молекул в мозг.
Стоит отметить, что в более ранних исследованиях, проводивших сравнение микрофлоры кишечника в двух группах пожилых людей: с когнитивными нарушениями и без проблем в когнитивной сфере, — были показано, что отложения в мозге токсичного белка бета-амилоида, который современная наука связывает с болезнью Альцгеймера, четко коррелировали с присутствием провоспалительных бактерий в кишечнике. Впрочем, здесь возможно предположить обратную связь: пациенты с начинающейся, пока еще не выявленной деменцией могут иметь более высокий риск развития ЖКИ. Можно также предположить, что как ЖКИ, так и деменция связаны с каким-то третьим, не поддающимся количественной оценке фактором. Однако то, что связь между ЖКИ и риском деменции снижается у пациентов после назначения антибиотиков, всё же говорит в пользу наличия причинно-следственной связи.
В любом случае, работа немецких ученых — первое в мире большое исследование с использованием контрольной группы, проведенное на национальном уровне и показывающее повышенный риск развития деменции после ЖКИ. Риск развития деменции увеличивался при наличии по крайней мере одного диагноза ЖКИ и продолжал нарастать с каждым кварталом у тех, кому не были назначены антибиотики. Характер биологической связи между ЖКИ и деменцией и конкретный механизм, с помощью которого желудочно-кишечные патогены способствуют развитию деменции, предстоит уточнять в следующих исследованиях.
Источник информации:
Fink A. et al. Recurring Gastrointestinal Infections Increase the Risk of Dementia. Journal of Alzheimer’s Disease. 2021; 84: 797–806. DOI: 10.3233/JAD-210316
Фото из открытых источников
